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Anle138b减慢了帕金森病的发病和进展

时间:2021-09-09 16:25:01 来源:

在帕金森病的小鼠模型中,发现用ANLE138B治疗的动物形成明显较少的偶像蛋白聚集体(棕色染色),而不是接受安慰剂的对照。Giese,Lmu Munich

研究人员开发了一种化学化合物,Anle138b,可防止Synntherin蛋白块,减缓小鼠帕金森病的发作和进展。

最早的帕金森病的迹象可以轻度轻微。电影明星迈克尔J. Fox的第一件事注意到他左手的小指令抽搐。多年来,他揭示了明显无害的Tic。但这种震颤通常蔓延,而肌肉加强并定向运动需要更长时间才能执行。LMU Munich和Christian Griesinger领导的研究团体在哥廷根最大普朗克生物物理化学研究所的Max Planck生物物理化学研究所开发了一种化学化合物,减缓了小鼠帕金森病的发病和进展。科学家希望这种方法将为他们提供一种方法来对待帕金森的原因,并因此逮捕其进度。

该疾病通常在50和60岁之间变得显现,并且由于在体积内的多巴胺的神经细胞丧失的结果是中脑的一部分。在显微镜下,可以看到受影响的细胞含有由称为α-突触核蛋白的蛋白质组成的不溶性沉淀物。作为病理级联的早期步骤,该蛋白质形成所谓的低聚物,由少量α-突触核蛋白分子组成的微小聚集体,这显然是高度神经毒性的。当第一次明显症状出现在人类中时,超过一半的弱势细胞已经丢失了。因此,许多研究人员专注于开发用于早期诊断的方法。然而,目前的疗法只有缓解症状,所以由Armin Giese和Christian Gresinger领导的研究团队举行了解决神经细胞死亡的潜在原因。

在一起,科学家们已经开发出一种在疾病的小鼠模型中的物质,降低了蛋白质沉积物的生长速率,并延迟神经细胞变性至尚未起步的程度。因此,用该试剂治疗的小鼠仍然不会超过非药物对照的疾病。“新化合物的最引人注目的特点是,首先是直接瞄准低聚物并干扰其形成,”基于NMR普朗克生物物理化学的最大普朗克基础化学研究所的主任主任负责人。发现是多年努力工作的结果。“结合各种学科的技能一直是我们成功的关键。生物学家,化学家,临床医生,物理学家和兽医都对治疗复合的发展造成了促进的发展,“在LMU的神经病理学和朊病毒研究中心领导了一个研究组的Armin Giese。

Giese和他的同事系统地测试了20,000种候选物质,以阻断典型疾病的蛋白质沉积物的形成能力。屏幕利用Giese多年前开发的基于激光的基于激光的测定,当时他与Galttingen的Max Planck Biophysical Chemistry研究所的Max Planck Somfred Eigen一起工作。在筛选计划的第一阶段鉴定的一些有趣的铅化合物作为进一步优化的起点。最终,一种物质被证明是特别活跃的。Andrei Leonov在Gresinger团队的化学家终于成功地合成了药学上有前途的衍生品。这在具有显着治疗效果的剂量水平的剂量水平上耐受,可以用食物给药,并穿透血脑屏障,达到大脑的高水平。这两支球队已经申请了他们称为Anle138B的化合物的专利 - Andrei Leonov的名字和姓氏的缩写。

一系列复杂的一系列实验已经提供了令人鼓舞的迹象,即ANLE138B也可以是人类治疗用途。这些测试不仅涉及Anle138B的行动方式的生化和结构调查,而且还采用了几种帕金森的动物模型,该动物模型是在慕尼黑和卓越的群体“纳米级显微镜和脑子分子生理学的实验室中的研究。发现暴露于ANLE138B的小鼠显示比未经处理的兄弟姐妹更好的电动机协调。“我们使用一种健身测试来评估肌肉协调,”Giese解释道。“小鼠放在旋转杆上,我们测量动物可以保持平衡的长度。”

一般来说,早期的治疗开始,动物仍然持续无病。更重要的是,Anle138b的有益效果不仅限于帕金森病的动物。“克雷托茨菲尔特 - 雅各布疾病是由朊病毒蛋白质的有毒聚集体引起的,”格蕾丝指出。“在这里,Anle138b也有效地抑制了丛生并显着提高了生存时间。”这些发现暗示ANLE138B还可以防止由其他蛋白质形成的不溶性沉积物,例如与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白。进一步的实验将解决这个问题。因此,ANLE138B将成为医学中有用的研究工具,因为它将使科学家能够研究试管中的低聚物形成过程,并确定它们的组装如何被抑制。研究人员最终希望获得新的洞察力,进入神经变性障碍如何发展的机制。

迄今为止可用于治疗帕金森病的药物只能通过提高体内NIGRA中存活神经细胞的功能来控制其症状。“用Anle138b,我们可能拥有一类新类神经保护剂的第一个代表,允许延迟甚至停止帕金森或克雷托茨Feldt-jakob疾病的病症的进展,”格蕾丝格称为。然而,他警告说,小鼠的发现不能立即应用于人类。下一步将在非啮齿动物物种中进行毒性测试。只有这些成功,患者的临床试验只会成为一种现实的可能性。由于临床医生杰伊强调:“为了成功建立一种用于治疗真正患者的新型治疗剂是一种艰巨的任务,需要大量的工作和偶然性。”

出版物:Jens Wagner等,“Anle138B:一种新型低聚物调节剂,用于治疗神经退行性疾病,如朊病毒和帕金森病,Acta Neuropathologica,2013; DOI:10.1007 / s00401-013-1114-9.

图像:Giese,Lmu Munich


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