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研究人员使用多能干细胞在实验室中产生血液形成干细胞

时间:2021-12-18 09:25:01 来源:

在正常胚胎发育期间从血原内皮细胞(紫色)出现的血液干细胞和祖细胞(蓝色)的例证。波士顿儿童医院的研究人员概括了这种过程,将血液干细胞转化为血液干细胞和祖细胞,潜在地产生一种方法,以便几乎每个细胞类型都在体内。

首次,研究人员使用多能干细胞在实验室中产生血液形成干细胞,这可以在体内几乎所有细胞类型制作。在本质上发表的提前开放了新的途径,用于研究血液疾病的根本原因以及衍生自患者自身细胞的免疫匹配血细胞的方法,用于治疗目的。

“我们坦率地接近在一道菜中产生真正的人类血液干细胞,”高级调查员乔治·戴利,在波士顿儿童医院的干细胞计划中领先一个研究实验室,是哈佛医学院的院长。“这项工作是高达20多年努力的高潮。”

尽管由多能干细胞制成的细胞是真正血液干细胞的混合和称为血液祖细胞的其他细胞,但它们能够在放入小鼠时产生多种类型的人血细胞。

“这一步骤开辟了遗传血液疾病患者的细胞,使用基因编辑来纠正它们的遗传缺陷,并使功能性血细胞进行纠正患者,”这项研究的第一作者和Daley实验室的博士后研究员说。“这也使我们能够通过从通用供体中脱细胞来具有无限无限血液干细胞和血液的潜力。这可能会增加需要输血的患者的血液供应。“

人诱导多能干细胞。

由于人类胚胎茎(ES)细胞在1998年被分离出来,科学家们一直在尝试,几乎没有成功地使用它们来制造血液形成干细胞。2007年,三组包括Daley实验室,通过遗传重编程产生来自人体皮肤细胞的第一个诱导的多能干(IPS)细胞。稍后使用IPS细胞以产生多种人细胞类型,例如神经元和心脏细胞 - 然而血液形成干细胞仍然难以捉摸。

Sugimura,Daley和同事合并了两种方法。首先,将人多能干细胞暴露 - eS和IPS - 在正常胚胎发育期间直接干​​细胞分化为特殊细胞和组织的化学信号。这种产生的血液化内皮,早期胚胎组织最终导致血液干细胞,尽管对血液干细胞的过渡从未在盘中取得过渡。

在第二步中,团队增加了遗传调节因子或转录因子,以推动血液成分朝向血液形成状态。从候选人确定的26种转录因子开始,它们最终归结为必要且足以产生血液干细胞的五(Runx1,Erg,Lcor,Hoxa5和Hoxa9)。它们用慢病毒将因素传递到细胞中,如某些形式的基因治疗所使用的。

最后,它们将基因工程的血化内皮细胞移植到小鼠中。几周后,少数动物在骨髓和血液循环中携带多种类型的人血细胞。这些包括红细胞前体,骨髓细胞(单核细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,血小板和其他细胞的前体)和T和B淋巴细胞。一些小鼠能够在疫苗接种后安装人类免疫应答。

当施用该技术时,ES细胞和IPS细胞同样良好地擅长产生血液干细胞和祖细胞。但研究人员对IPS细胞最感兴感兴趣,这提供了直接从患者和模型疾病中衍生细胞的额外能力。

“我们现在能够在所谓的人类术语中模拟人类血液功能,”Daley说。“这是我们调查遗传血液疾病的能力的重要一步。”

研究人员的技术产生了血液干细胞和所谓的造血祖细胞的混合物,这也产生了血细胞。他们的最终目标是扩大他们以实用和安全的方式制造真血干细胞的能力,而无需病毒来递送转录因子,并引入基因编辑技术,例如CRISPR以纠正多能干遗传缺陷制作血细胞前的细胞。

制作真正的人血液干细胞的一个挑战是没有人能够完全表征这些细胞。

“看到这些细胞有挑战性,”Sugimura说。“你可以基于表面标记粗略地表征血液干细胞,但即使是这样,它也可能不是真正的血液干细胞。一旦它开始区分和制作血细胞,你就不能回去研究 - 它已经消失了。人类血液干细胞的更好表征,更好地了解他们如何发展将使我们的线索制作真正的人类血液干细胞。“

该研究得到了国家糖尿病和消化疾病研究所的支持;国家过敏和传染病研究所;全国心脏,肺,血液研究所祖细胞生物学联盟;亚历克斯的柠檬水立场; Doris Duke慈善基金会;美国血液学学者奖学金;和霍华德休斯医学院。

出版物:Ryohichi sugimura,等人,“来自人类多能干细胞的血吞噬干细胞和祖细胞,”自然(2017); DOI:10.1038 / Nature22370


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