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面向癌症患者的新一代抗体-药物偶联物

时间:2021-06-27 15:25:00 来源:

在经历了长达十年的抗体药物偶联物(ADC)滴滴之后,美国食品药品监督管理局(FDA)在2019年批准了三种新的ADC用于治疗各种癌症。这种活动的爆发使市场上获得FDA批准的ADC总数达到了七个,这肯定是到本世纪末的上升趋势。ADC是通过化学接头与杀灭细胞的小分子有效载荷连接的抗体。为了抗击癌症,抗体会与肿瘤细胞表面的蛋白质结合。一旦存在ADC,肿瘤细胞就会吞没ADC。通过化学,酶或生物过程提取连接子;并释放小分子有效载荷。然后,有效载荷杀死肿瘤细胞。这些疗法被认为具有与导弹一样的作用,仅将癌细胞杀伤性药物投放到癌细胞中,并保留健康的细胞。最近的一连串批准预示着ADC将会卷土重来,其中许多药物在过去十年中表现不佳。公司从过去的挫折中吸取了教训,并在化学方面取得了进步,从而使新一代的微调ADC得以实现。一些人希望在每个ADC上传递更多的有效载荷分子,以期深入研究实体瘤。其他人则使用更有效的有效载荷分子。还有一些公司将抗体与连接子连接的精度更高。尽管早期的失败促使一些公司放弃了治疗方法,但其他公司仍然看到了巨大的潜力。信标靶疗法于今年早些时候为路透社进行的一项研究显示,目前有数十家公司的89个ADC正在人体临床试验中.ADC中有很多活动部件,没有通用的成功秘诀,基因技术公司(Genentech)研究疗法的安迪·波尔森(Andy polson)说。他解释说,抗体如何与药物化学连接,每种抗体上的药物数量,化学接头的稳定性以及有效载荷是否在特定肿瘤类型中起作用都是该技术的重要方面。波尔森说,创建ADC是一项相对较大的药物开发工作。他说,尽管我们通常将ADC视为制导导弹,但这只是部分正确。“您真正要做的是优先将其递送至肿瘤,并在肿瘤中引起比体内其他部位更大的积累。它比全身化疗更好,但仍然–您正在将一种非常有效的药物放到体内,并且会产生副作用。” Genmab新抗体产品副总裁David Satijn说道,该公司将ADC与自己的抗体配对产品,表示同意。他说:“我们想杀死肿瘤细胞,但我们不想伤害非肿瘤细胞,目前,这仍然是一个挑战。”“因此,简而言之,我们正在寻找更好的药物连接体和药物有效负载。” Catalent Biologics的研发总监佩内洛普·德雷克(Penelope Drake)表示,许多ADC都有望在缩小小鼠肿瘤中发挥作用。她说:“但是问题在于,这并没有转化为临床疗效。”这些ADC在人体中的表现不佳,是因为剂量限制了毒性。她说:“他们只是不能提供足够的ADC来达到功效。我们现在知道所产生的键很容易缓慢消除,” Lyon说。可能发生的是,将抗体与连接子连接的C–S键会断裂,从而重新生成作为连接子反应性手柄的马来酰亚胺环。当这种情况在血液中发生时,连接子-有效载荷组合随后可以与其他蛋白质或生物硫醇(如抗氧化剂谷胱甘肽)上的半胱氨酸残基反应。 ADC上的一点:水解反应会弹开由巯基-马来酰亚胺反应产生的琥珀酰亚胺环。“发生这种情况时,连接基不再能经历消除途径,并且基本上是完全稳定的,因此环水解会带来稳定性。”


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