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神经科学家发现可能的抗衰老阿尔茨海默氏病治疗方法来修复衰老的神经元DNA损伤

时间:2022-04-23 11:25:05 来源:

在此p中,缺少HDAC1基因的最下面一行神经元显示出比正常神经元更高的DNA损伤水平(绿色)。

重新激活促进DNA修复的酶可以帮助逆转小鼠中与年龄有关的认知能力下降。

麻省理工学院的神经科学家发现,一种名为HDAC1的酶对于修复与年龄有关的DNA对涉及记忆和其他认知功能的基因的损伤至关重要。在老年痴呆症患者和正常衰老的成年人中,这种酶通常都会减少。

在对小鼠的研究中,研究人员表明,当HDAC1丢失时,随着小鼠年龄的增长,特定类型的DNA损伤会累积。他们还表明,他们可以通过激活HDAC1的药物来逆转这种损害并改善认知功能。

研究人员说,研究表明,恢复HDAC1可能对阿尔茨海默氏症患者和患有与年龄相关的认知能力下降的人们都有积极的好处。

麻省理工学院的皮克勒学习与记忆研究所所长,该研究的资深作者蔡丽慧说:“似乎HDAC1确实是一种抗衰老分子。”“我认为这是一个非常广泛适用的基础生物学发现,因为几乎所有人类神经退行性疾病都仅在衰老期间发生。我推测激活HDAC1在许多情况下都是有益的。”

Picower Institute研究科学家Ping-Chieh Pao是该研究的主要作者,该研究于2020年5月18日在《自然通讯》上发表。

DNA修复和老化

HDAC酶家族有几个成员,它们的主要功能是修饰组蛋白,即围绕DNA的蛋白质。这些修饰通过阻止某些DNA片段中的基因被复制到RNA中来控制基因表达。

2013年,蔡的实验室发表了两篇论文,将HDAC1与神经元的DNA修复联系起来。在当前的论文中,研究人员探索了当HDAC1介导的修复失败时会发生什么。为此,他们对小鼠进行了工程改造,使它们可以特异性地敲除神经元和另一种称为星形胶质细胞的脑细胞中的HDAC1。

与正常小鼠相比,在小鼠生命的头几个月中,它们的DNA损伤水平或行为没有明显的差异。但是,随着小鼠的衰老,差异变得更加明显。DNA损伤开始在缺乏HDAC1的小鼠中积累,它们也失去了调节突触可塑性的能力-神经元之间连接强度的改变。缺乏HCAC1的老年小鼠在记忆力和空间导航测试中也显示出损伤。

研究人员发现,HDAC1的丢失导致一种特定类型的DNA损伤,称为8-氧代-鸟嘌呤损伤,这是氧化性DNA损伤的标志。对阿尔茨海默氏症患者的研究还显示,这类DNA损伤的水平很高,通常是有害的代谢副产物积累引起的。大脑清除这些副产物的能力通常会随着年龄的增长而降低。

一种叫做OGG1的酶负责修复这种类型的氧化性DNA损伤,研究人员发现激活HGG1需要HDAC1。缺少HDAC1时,OGG1无法打开,DNA损坏无法修复。研究人员发现,对这种类型的损害最敏感的许多基因编码离子通道,这些通道对于突触的功能至关重要。

靶向神经变性

几年前,也是这项新研究的作者的哈佛医学院的Tsai和Stephen Haggarty筛选了小分子文库,以寻找激活或抑制HDAC家族成员的潜在药物化合物。在新论文中,Tsai和Pao使用了其中一种称为exifone的药物,来观察它们是否可以逆转在缺乏HDAC1的小鼠中看到的与年龄有关的DNA损伤。

研究人员使用exifone来治疗两种不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型以及健康的老年小鼠。在所有情况下,他们都发现该药物降低了大脑中氧化DNA损伤的水平,并改善了小鼠的认知功能,包括记忆力。

Exifone于1980年代在欧洲被批准用于治疗痴呆症,但后来由于其对某些患者造成肝脏损害而被撤出市场。蔡说,她乐观地认为,其他更安全的激活HDAC1的药物可能成为治疗与年龄相关的认知下降和阿尔茨海默氏病的潜在疗法。

她说:“这项研究确实将HDAC1定位为与年龄相关的表型以及与神经退行性疾病相关的病理和表型的潜在新药靶标。”

蔡的实验室现在正在研究DNA损伤和HDAC1是否也在Tau缠结的形成中起作用。Tau缠结是大脑中错折叠的蛋白质,是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的标志。

参考:鲍平杰,德巴斯·帕特奈克,L。阿什莉·沃特森,范高,灵潘,王俊,金雀花党Adaikkan,周杰伦·彭尼,休·P。 Cam,Wen-Chin Huang,Lorena Pantano,Audrey Lee,Alexi Nott,Trongha X.Phan,Elizabeta Gjoneska,Sara Elmsaouri,Stephen J.Haggarty和Li-Huei Tsai,2020年5月18日,自然通讯.DOI:
10.1038 / s41467-020-16361-y

这项研究是由美国国家老龄研究所,美国国家神经疾病和中风研究所以及一项关于衰老的生物机制的研究获得格伦奖(Glenn Award)资助的。


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